L'approfondimento

Covid, servono i vaccini di seconda generazione

Sull'opportunità di realizzarli nessuno ha dubbi. Sulla tecnica da utilizzare invece sì. Perché Coronavirus continua a cambiare con astuzia e sembra eludere le nostre contromosse
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Ormai siamo alla guerra totale, noi contro lui, il nuovo coronavirus. L’animale intelligente e supertecnologico al vertice della scala evolutiva contro un virus, la formazione biologica più elementare che si conosca, la primigenia particella della vita. L’idea di avere finalmente a disposizione l’arma letale e definitiva, il vaccino che stiamo ora usando, si è presto incrinata  di fronte alla pressione selettiva esercitata sul genoma virale dall’estensione dei contagi (ormai hanno superato i 100 milioni nel mondo), la persistenza del virus nell’ospite malato e forse dalla stessa vaccinazione. Insomma, il perfido coronato ha affilato le sue armi, mutazioni e delezioni.

Le prime sono sostituzioni di un nucleotide, una lettera al posto di un’altra, e le seconde la perdita di due o più lettere del codice genetico del virus. Sono ormai presenti in alcune diffuse varianti virali e non si lasciano più neutralizzare completamente dagli anticorpi, siano essi il risultato della guarigione dalla malattia o dall’immunizzazione vaccinale.

Per alcuni si tratta di una problematica prematura, per altri è invece urgente porre rimedio. Ma come produrre nuovi vaccini, cosiddetti di seconda generazione, con anticorpi e risposte immunitarie protettive ad ampio spettro, che ci difendano da queste e future pericolose varianti? E come essere certi che i nuovi vaccini siano altrettanto sicuri ed efficaci come quelli che stiamo usando adesso?

Le mutazioni e le delezioni che hanno il potenziale di evadere la risposta immunitaria riguardano tutte o quasi la regione RBD (receptor binding domain), cioè la parte più esterna della proteina spike che lega il recettore ACE2 e consente al virus di infettare le nostre cellule. Si tratta dei primi 1200-1500 nucleotidi del RNA che vengono tradotti nei corrispondenti mattoncini dell’RBD. Si tratta esattamente delle regioni dello spike da cui sono costituiti i migliori vaccini che stiamo usando, quelli ad RNA. Ormai tristemente famose sono, ad esempio, le mutazioni delle triplette nucleotidiche che codificano per gli aminoacidi tirosina e prolina nella posizione 501 e 484 delle varianti inglese e brasiliana, come pure la delezione di 6 e 9 nucleotidi corrispondenti alle due posizioni 69-70 e 242-244 dell’RBD della variante sudafricana. Usando una terminologia sia pur grossolana, queste ed altre variazioni del codice, pur piccolissime, modificano di quel tanto la chiave da rendere gli anticorpi generati meno efficienti nel bloccare il suo accesso alla serratura. E' ormai assodato che la caduta di efficacia degli attuali vaccini contro le varianti che contengono l’aminoacido mutato in 484 può essere rilevante.

Una delle modalità, apparentemente la più ovvia e semplice, per generare un vaccino efficace anche contro queste varianti è usare un RNA che incorpora il nuovo codice, che contenga cioè le sequenze nucleotidiche variate. E' quello che si dice Moderna stia già facendo. Semplice a farsi ma difficile prevedere se questo basterà a produrre un vaccino efficace. Non c’è garanzia infatti che l’RNA sostitutivo sia altrettanto capace di generare una risposta immunitaria efficace e protettiva contro il vecchio virus ed il nuovo variato. Per questa ragione, si pensa di costituire un vaccino combinato che contenga sia il vecchio che il nuovo RNA codificante per RBD. Più semplicemente ancora, si pensa di fare richiami coi vaccini già esistenti, sfruttando l’osservazione che più alto è il titolo anticorpale meno probabile che una sua riduzione faccia perdere completamente la protezione dalla malattia. Anche qui, tutto da verificare.

Quanto sopra vale ovviamente per tutti i vaccini genici, anche quelli che incorporano il gene dell'RBD in un vettore adenovirale, come ad esempio i vaccini di Astra-Zeneca e Johnson&Johnson e lo Sputnik V. Ma vale anche per i vaccini proteici, costituiti da forme ricombinanti dell’RBD, come il vaccino della Novavax prodotto in cellule di falena: In questo caso si tratta di educare l’insetto a fare una nuova proteina con la  sequenza aminoacidica modificata e decidere se immunizzare solo con la nuova o con tutt’e due le proteine, la vecchia e la nuova. Peraltro, con questo vaccino, la caduta di efficacia degli anticorpi neutralizzanti verso la variante brasiliana è davvero notevole, da più del 90 al 60%  circa. Tuttavia, fare una nuova proteina ricombinante non è la stessa cosa che sintetizzare una piccola molecola di RNA: ci vuole molto più tempo e fatica, controlli di qualità e standardizzazione, con un elevato rischio di non riuscirci.

Il caso del vaccino con spike ricombinante della Sanofi, ormai pare abortito, lo dimostra. Il secondo, serio problema che i vaccini di seconda generazione devono affrontare è come valutare la loro efficacia. E’ impensabile rifare le tre fasi cliniche per la tempistica, i costi e la difficoltà di reperire migliaia di persone da sottoporre a nuovi trials clinici in una fase di già estesa vaccinazione. Si pensa di immunizzare solo qualche centinaio di soggetti ancora non vaccinati e valutare la qualità e l’entità della risposta anticorpale. Ancora non sappiamo quale sia il livello di anticorpi che assicura la protezione, il cosiddetto correlato di protezione, anche se è ragionevole assumere che anticorpi neutralizzanti e risposte cellulari equivalenti per qualità e quantità a quelle dei pazienti che hanno superato la malattia o vaccinati possa essere protettivo.

Alcuni pensano che a questo punto della storia sia meglio generare ex-novo un vaccino pluricombinato, con più d’una proteina, come tanti vaccini umani in uso, quali ad esempio i vaccini anti-papilloma e anti-pertosse acellulare, e testarlo compiutamente. L’idea sottostante è che non solo gli anticorpi generati contro RBD siano efficaci ma che il virus possa essere neutralizzato anche da anticorpi diretti contro la nucleoproteina o altre componenti del virus essenziali non solo al suo ingresso nella cellula ospite ma anche alla sua replicazione e fuoriuscita dalla cellula uccisa per infettarne altre. O forse ritornare all’idea di generare un vaccino con un virus vivo ma attenuato come i tanti che già usiamo, a partire dal vaccino contro il morbillo. In genere, questi vaccini sono  molto efficaci, anche loro più del 90%, ed è molto difficile che le varianti virali possano sfuggire all’ampia e complessa immunità che ne deriva. Ci si riuscirà a rendere innocuo sia pur vitale Sars-CoV-2? Qualcuno ci sta già provando. La fortuna potrebbe darci una mano perché spesso questi mutanti poco virulenti ma molto immunogenici si generano spontaneamente, ce li potrebbe donare la natura. Ma il tempo corre ed il virus sembra voler davvero usarci come ospiti permanenti, convivere con noi.

  • Membro dell’American Academy of Microbiology