Terapie Covid: con gli anticorpi monoclonali rischio varianti

Poco efficaci, difficili da somministrare e possibile causa di mutazioni del virus. Non si placano le polemiche sui farmaci biologici appena autorizzati anche in Italia. Mentre anche il direttore dell'Aifa frena
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Dopo giorni di polemiche la Gazzetta ufficiale mette un punto: da oggi il fondo di 400 milioni di euro messo a disposizione per l’acquisto di vaccini e di farmaci contro Sars-Cov-2 può essere usato per comprare gli anticorpi monoclonali. Una mossa che sembra dettata più dall’esigenza di spegnere una polemica diventata mediaticamente rovente piuttosto che sulla base di un’analisi dei dati di efficacia e sicurezza di questi farmaci. Un mucchio di denaro, che potrebbe essere speso meglio, per esempio per finanziare un programma nazionale di ricerca contro la pandemia. “Uno spreco di soldi senza precedenti”, ha affermato il virologo Andrea Crisanti. Le polemiche hanno riguardato l’efficacia di questi medicinali: a guardare gli studi pubblicati si scopre che è minima, si rileva solo nel caso in cui ne vengano usati almeno due insieme e soprattutto solo nei pazienti appena infettati e con sintomi lievi. Come se non bastasse sono poco maneggevoli: si tratta di farmaci biologici che devono essere somministrati in ambiente protetto. Ci sono dubbi anche sul fatto che siano effettivamente disponibili: le aziende, per loro ammissione, non sono ancora pronte a distribuire i cocktail in tutto il mondo. Ma quello che ancora non è stato sufficientemente sottolineato è che il loro uso potrebbe selezionare dei virus mutanti. Proprio ora che a preoccupare di più sono le mutazioni che si stanno diffondendo in tutto il mondo, contro cui i vaccini sembrano difenderci in maniera ridotta. Ad avanzare l’ipotesi sono due esperti, l’immunologo Alberto Beretta e il farmacologo Gabriele Costantino, in una lettera aperta pubblicata su Facebook.

In realtà ad ammettere questa possibilità sono gli stessi ricercatori che hanno condotto le sperimentazioni sugli anticorpi monoclonali di Eli Lilly, una delle due aziende che ha sviluppato dei prodotti (l’altra è Regeneron), sulla rivista Jama, nei dati “supplementari” che accompagnano il loro studio. “I ricercatori si sono posti il problema di verificare se il trattamento con i due monoclonali può selezionare mutanti del virus che non rispondono più agli stessi. Un fenomeno che non ha niente di nuovo in farmacologia, basti pensare a quando si tratta un paziente con gli antibiotici sbagliati o a basse dosi e tutto quello che si ottiene è selezionare un batterio resistente agli antibiotici”, scrivono gli esperti. Ebbene, sequenziando il virus presente nei pazienti prima e dopo la terapia con bamlanivimab da solo o insieme a etesevimab, i ricercatori hanno scoperto che la proteina Spike del virus contro la quale i monoclonali sono diretti cambia nel corso della terapia inserendo mutazioni che la rendono resistente. Lo fa nel 7,1% dei casi se il paziente è trattato con un solo monoclonale, e solo in meno dell’1% se si usano due farmaci (ma a dosi molto alte). Pochi casi insomma. Ma, sottolineano i due esperti, se stiamo pensando a un acquisto massiccio di questi anticorpi per trattare decine di migliaia di pazienti, l’1% non è comunque un dato per cui preoccuparsi? Senza dimenticare che la combinazione studiata – quella che dà meno mutazioni - non è disponibile, a oggi, come la stessa azienda ammette.

Come se questo non bastasse, un altro studio, pubblicato su Science pochi giorni fa da una gruppo di ricercatori statunitensi, ipotizza che il plasma iperimmune possa selezionare delle mutazioni. “I ricercatori hanno isolato e sequenziato il virus da un paziente che aveva tenuto il virus per un lungo periodo ed era stato trattato con due cicli di plasma iperimmune”, spiegano Beretta e Costantino. Ebbene il virus in questione aveva accumulato una serie di mutazioni che lo hanno reso resistente agli anticorpi. Non mutazioni classiche ma delezioni, in altre parole pezzettini interi di Spike che scompaiono perché il virus ha imparato molto alla svelta come sfuggire agli anticorpi anche utilizzando un sistema che prima non conoscevamo. La capacità del virus di evadere all’azione degli anticorpi contenuti nel plasma iperimmune che, come i monoclonali funziona grazie ai suoi anticorpi che bloccano la proteina Spike, è confermata anche da un’altra ricerca, firmata da un gruppo di ricerca del Cambridge Institute of Therapeutic Immunology & Infectious Disease e uscita in versione preliminare l’8 febbraio sulle pagine di Nature Research: secondo i ricercatori i loro dati dimostrano che la terapia con plasma convalescente esercita una forte pressione selettiva sul virus e fa emergere varianti virali che risultano poco suscettibili agli anticorpi neutralizzanti. Insomma, l'uso di anticorpi monclonali o di plasma iperimmune, a fronte di un vantaggio piccolo, rischia di produrre un danno davvero grande.