Cancro della prostata, qual è il ruolo dell'immunoterapia?

(Crediti: National Cancer Institute via Unsplash)
(Crediti: National Cancer Institute via Unsplash) 
Ad eccezione di alcuni casi, i farmaci immunoterapici risultano poco efficaci contro questo tumore. Licia Rivoltini, oncologa dell'Istituto Nazionale dei Tumori, ci spiega perché e come si stia cercando di aumentare le risposte
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È il tumore più diffuso negli uomini: ogni anno si contano 2,6 milioni di nuovi casi di cancro della prostata in Europa e circa 36.000 in Italia, con 6.800 decessi. La sopravvivenza è però tra le più alte: del 92% a 5 anni, grazie alla terapia ormonale, alla chemioterapia, alla radioterapia e alla chirurgia. Quando però il tumore è in stadio avanzato o metastatico, le cure tradizionali potrebbero fare poco. E in questi casi l'immunoterapia non viene in aiuto, al contrario di quanto accade per il tumore del polmone o per il melanoma. Ma per quale ragione?

Un tumore "freddo"

"Sappiamo da tanti anni che il tumore della prostata, come quello della mammella o del pancreas, e in genere i tumori sensibili agli ormoni, creano intorno a sé microambienti immunosoppressivi, 'freddi' dal punto di vista immunologico", spiega a Oncoline Licia Rivoltini, oncologa e responsabile dell'Unità immunoterapia dei tumori umani presso la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. Vi si accumulano cioè elementi, come macrofagi o cellule mieloidi per esempio, che attivano un meccanismo di regolazione negativa del sistema immunitario. In altre parole - chiarisce l'oncologa - ambienti che spengono la risposta immunitaria, che la inibiscono, finendo per proteggere il tumore e non il paziente.

"Possiamo quindi immaginare il tumore della prostata come una sorta di santuario immunologico, che tiene lontano i linfociti T, cioè le cellule che sorvegliano e avviano il nostro meccanismo di difesa quando c'è qualcosa di estraneo dentro di noi, come un virus o un batterio e come, appunto, un tumore".


Ma non è solo questione di microambiente: non è solo il contesto a rendere il carcinoma prostatico poco sensibile al sistema immunitario e ai farmaci immunoterapici che lo stimolano. Il carcinoma prostatico, infatti, è caratterizzato da mutazioni del Dna che rendono le cellule tumorali poco riconoscibili dal sistema immunitario, a differenza di quanto fanno le mutazioni associate al tumore del polmone o al melanoma.

"Tutto questo - prosegue l'esperta - fa sì che la malattia è al momento  difficilmente affrontabile con gli inibitori del checkpoint immunitario PD1, PDL1 e CDL4, ovvero con i farmaci immunoterapici disponibili oggi".

L'eccezione

C'è però una piccola percentuale di pazienti, si tratta di circa il 5%, che risponde all'immunoterapia e ne trae vantaggio. Sono i portatori della mutazione MRI (o dell'instabilità dei microsatelliti) e pazienti il cui tumore presenta un elevato carico di mutazioni del DNA tumorale (Tumor Mutation Burden o TMB). Queste alterazioni genetiche rendono la cellula tumorale riconoscibile dal sistema immunitario.

"È stato visto che per questo piccolo sottogruppo di pazienti, dopo che le altre terapie come quella ormonale e la chemio hanno fallito, l'immunoterapia può allungare la sopravvivenza. Va sottolineato che parliamo di una strategia non ancora approvata e somministrata nel contesto di sperimentazioni cliniche", dice Rivoltini.

Rendere il cancro più aggredibile

Sono in corso, a livello europeo e anche nazionale, diversi studi in cui si cerca di contrastare l'effetto immunosoppressivo del microambiente tumorale con farmaci già noti. L'idea è rendere immunologicamente più aggredibile il tumore e, con l'immunoterapia in associazione, stimolare il sistema immunitario ad attaccarlo.

Parliamo di una combinazione tra farmaci oncologici come, per esempio, gli inibitori di PARP che, come alcuni studi hanno messo in luce, agiscono sul microambiente tumorale rendendolo più accessibile all'ingresso di elementi del sistema immunitario, e di inibitori di check point, che ne potenziano l'attività.

Vaccini anticancro: a che punto siamo?

Nel 2013, tre anni dopo gli Usa, in Europa venne approvato sipuleucel-T un'immunoterapia cellulare per il tumore alla prostata metastatico resistente alla terapia ormonale. Si trattò della prima approvazione di un vaccino terapeutico per il cancro (i vaccini anticancro sono terapeutici, non profilattici: cioè non ci fanno evitare la malattia ma sono una cura).

Semplificando, la tecnica cellulare funziona così: da un prelievo di sangue di un paziente vengono isolati alcuni particolari globuli bianchi che vengono ingegnerizzati in laboratorio in modo che esprimano la proteina fosfatasi acida prostatica o PAP, che è la stessa proteina che viene espressa dalle cellule tumorali sulla loro superficie.

Una volta modificate, queste cellule vengono re-iniettate nello stesso paziente da cui erano state prelevate, dove insegnano ai linfociti T come attaccare le cellule che producono PAP, quelle del cancro, appunto. Ma sipuleucel-T non è stata mai utilizzata da questa parte dell'oceano: "Sipuleucel-T è stato il pioniere dei vaccini anti-tumorali, e si è dimostrato efficace allungando effettivamente la sopravvivenza di alcuni mesi nei pazienti che lo hanno utilizzato, ma la difficoltà di produzione su larga scala qui in Europa, e anche i costi molto elevati per l'epoca, hanno fatto sì che questa metodica non avesse successo in Europa".

Tuttavia il concetto dei vaccini anti-cancro continua ad essere interessante. "Oggi siamo più maturi e capaci di accettare terapie di questo tipo, anche grazie alle tecniche per ottenere cellule CAR-T, che ora produciamo in Europa, e per l'effetto Covid che ha sdoganato l'idea stessa di vaccino. Inoltre siamo anche più abituati a cure contro il cancro molto più costose di quelle. Un vaccino anticancro andrebbe utilizzato in combinazione con un inibitore di checkpoint, perché sappiamo che la risposta immunitaria tende a spegnersi" conclude Rivoltini: "Crediamo che la strada dei cosiddetti vaccini antitumorali sia ancora aperta. Molto dipende dall'impegno dell'industria e anche dalla forza politica dei gruppi di pazienti".