Tumori solidi con fusione Trk: prove di efficacia a lungo termine per la terapia ‘jolly’

Hanno un nome che spaventa perché rimanda a qualcosa di poco comprensibile: sono i tumori con fusione TRK che si manifestano quando un gene NTRK si fonde con un altro gene non correlato, producendo una proteina TRK chimerica. La proteina alterata, o proteina di fusione TRK, diventa costitutivamente attiva o sovraespressa innescando la cascata del segnale. Il tumore con fusione TRK si manifesta, con frequenza variabile, in diversi tumori solidi in età adulta e pediatrica, che includono tumori del polmone, tiroide, tratto gastrointestinale (colon, colangiocarcinoma, pancreas e appendice), sarcoma, tumori del SNC (glioma e glioblastoma), ghiandole salivari (carcinoma secretorio) e tumori pediatrici (fibrosarcoma infantile e sarcoma dei tessuti molli). Di questa specifica forma di tumori solidi si è parlato ad Asco dove Bayer ha presentato quattro analisi su larotrectinib, un farmaco già in passato definito ‘jolly’ perché capace di colpire in maniera selettiva alcune alterazioni genetiche, indipendentemente dall'organo interessato dalla patologia con un approccio definito agnostico.

I tumori solidi con fusione Trk

Le proteine di fusione TRK agiscono come driver oncogenici che promuovono la crescita e la sopravvivenza cellulare, portando al tumore con fusione TRK. Il tumore con fusione TRK non è ristretto a certi tipi di tessuto e può manifestarsi in ogni parte del corpo umano. Larotrectinib è approvato in oltre 45 paesi, tra cui Stati Uniti, Canada, Brasile, Giappone e Regno Unito, Paesi dell’Unione Europea (EU) e Cina. La molecola è approvata in tutti i tumori solidi per gli adulti e i bambini di tutte le età che presentano un gene di fusione NTRK.

Tumore con fusione del recettore della tropomiosina 

In un’analisi di sottogruppo aggiornata, con un follow-up più lungo in 180 pazienti eleggibili su 194 pazienti adulti totali con tumori non primitivi del sistema nervoso centrale (SNC) con fusione TRK in 24 tumori solidi che presentavano una fusione genica NTRK, è stato dimostrato il profilo di sicurezza di larotrectinib. Tra i pazienti valutabili, il tasso di risposta obiettiva (ORR), secondo un comitato di revisione indipendente è risultato del 57%, compreso il 16% di risposte complete (tra cui una risposta patologica completa) e il 41% di risposte parziali. Nei pazienti valutabili con metastasi al CNS (n=22), la ORR è stata del 68%. Tra tutti i pazienti, il tempo mediano di risposta è stato 1,8 mesi e la durata media della risposta è risultata di 43,3 mesi al follow-up mediano di 32,3 mesi. Gli eventi avversi legati al trattamento (TRAEs) sono stati principalmente di Grado 1-2, mentre quelli di Grado 3-4 si sono verificati in 27 pazienti (14%).

Tumore dell’ovaio, combinazione di terapie ritarda il ritorno della malattia

di Letizia Gabaglio 03 Giugno 2023

Tumore del polmone con fusione del recettore della tropomiosina

In un dataset esteso e a un follow-up prolungato, larotrectinib ha dimostrato un’efficacia e una sicurezza a lungo termine nei pazienti adulti con tumore del polmone avanzato con fusione TRK, compresi quelli con metastasi al sistema nervoso centrale. I risultati suggeriscono una più ampia adozione dei test di sequenziamento di nuova generazione (NGS) per identificare i pazienti con tumori solidi con fusioni geniche NTRK, compreso il tumore del polmone. In 27 pazienti adulti arruolati eleggibili secondo un comitato di revisione indipendente (IRC) con tumore del polmone con fusione TRK, la ORR è stata del 74%, con 3 risposte complete e 17 risposte parziali. Nei 12 pazienti con metastasi CNS al basale, la ORR è risultata del 67%. La DoR mediana è stata di 33,9 mesi; il follow-up mediano era di 22,9 mesi. Gli eventi avversi derivanti dal trattamento sono stati principalmente di Grado 1-2; quelli di Grado 3-4 sono stati riportati in 5 pazienti.

Tumore del pancreas in fase iniziale: la chirurgia mininvasiva funziona e accelera il recupero

di Irma D'Aria 03 Giugno 2023

Carcinoma della tiroide con fusione del recettore della tropomiosina

Larotrectinib è stato valutato anche in un’analisi di sottogruppo aggiornata dei pazienti adulti e pediatrici (n=30) con carcinoma della tiroide differenziato con fusione TRK. Tra i pazienti eleggibili per l’efficacia, il 47% presentava fusione NTRK1 e il 53% NTRK2. Il 50% dei pazienti (n=15) non aveva ricevuto terapie sistemiche precedenti, il 20% (n=6) ne aveva ricevute ≥ 2, e il 77% (n=23) era stato trattato con radioiodio. Il tasso di risposta obiettiva è stato del 63%, compreso il 10% di risposte complete e il 53% di risposte parziali. Nei pazienti con carcinoma della tiroide differenziato (n=23), la ORR è risultata del 78%. Nei pazienti con carcinoma della tiroide anaplastico (ATC; n=7), la ORR è stata del 14%. Tutti i pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale (n=4) al basale hanno mostrato una risposta parziale. Il tempo medio di risposta è stato di 1,9 mesi e la durata media della risposta di 43,3 mesi al follow-up mediano di 32,3 mesi. Eventi avversi di Grado ≥3 correlati alla terapia, anemia e diminuzione della conta dei linfociti, sono stati riportati in due pazienti (7%). Non si sono verificate interruzioni del trattamento dovute agli eventi avversi.

Uno strumento per curare meglio gli anziani. A un europeo il premio dell'Asco

di Silvio Monfardini 04 Giugno 2023

Studio di Fase 2 nei bambini con fibrosarcoma infantile

Il farmaco è stato valutato anche nei pazienti pediatrici con nuova diagnosi di fibrosarcoma infantile. Diciotto pazienti con fibrosarcoma infantile non resecabile o metastatico e fusione genica NTRK identificata localmente sono risultati eleggibili per la Coorte A. Tra ottobre 2019 e maggio 2022, 17 pazienti su 18 (94%) hanno mostrato risposte obiettive confermate, di cui 1 risposta completa e 16 parziali. L’unico paziente senza conferma della risposta ha mostrato una riduzione del tumore del 79% dopo il secondo ciclo. Nei primi 6 cicli nessun paziente ha interrotto la terapia per progressione di malattia o tossicità. Gli eventi avversi di Grado ≥3 legati al trattamento si sono verificati in 7 pazienti e il più comune è risultato la neutropenia.